全球17年来首个阿尔茨海默病新药获“有条件批准”引发争议——

三问原创新药“九期一”

经济日报·中国经济网记者 沈 慧

2019年11月份，国家药品监督管理局有条件批准“九期一”作为治疗阿尔茨海默病的国家I类新药上市后，有舆论发出质疑，引起社会普遍关注。在全球各大制药公司投入数千亿美元研发均告失败、全世界17年来无新药获批的背景下，国家药监局为何要“有条件批准”？该药作用机制是否“靠谱”？临床时间是否太短？记者就相关问题采访了“九期一”研究团队及相关领域专家——

2019年11月份，国家药品监督管理局有条件批准“九期一(甘露特钠胶囊，代号：GV-971)”作为国家I类新药上市后，有舆论质疑研究论文涉嫌造假、试验期过短、药物作用机理阐释不明等，引起社会普遍关注。

近日，经济日报记者就相关问题采访了该药发明人、中科院上海药物所副所长耿美玉等研究团队及相关领域专家。

何为“有条件批准”

“九期一”用于治疗阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。数据显示，全球每3秒钟就有一位痴呆症患者产生，全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿，其中60%至70%为阿尔茨海默病患者。

然而，发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、美金刚。过去20多年，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发药物，但均以失败告终。

在此背景下，“九期一”横空出世。这款被视为中国科学家原创、中国企业投入、拥有完全自主知识产权的药物，是自2003年以来全球之一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药。

“治疗阿尔茨海默病是世界医学难题，中国能在全世界17年来无新药获批的背景下取得这样的原创性成果，非常难能可贵。”中华医学会副会长、中国工程院院士杨宝峰说。

不过，争议也一同而来。其中一个争议焦点即国家药品监督管理局的“有条件批准”。

“之所以‘有条件批准’，是由于当初向国家药监局递交所有临床资料时，其中一份大鼠104周致癌毒性试验报告没交上。这是国家新药审批申报过程中必须要有的程序。”耿美玉说，当时整个试验已经完成，但还有一份大鼠致癌性报告未出来，国家药监局要求3个月内把该报告再提交上去，否则就取消新药证书资格。

“上个月也就是12月26日，我们已经把试验报告提交了，该报告显示‘九期一’没有任何致癌风险。”耿美玉称。

作用机制是否“靠谱”

备受争议的另一个焦点，是“九期一”的作用机制。有学者指出，耿美玉作为通讯作者的文章“号称其发明的药物GV-971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默症”，“不造假是不可能的”。

“科学发现往往伴随着质疑。在科学证伪过程中，需要用更多临床数据说话。”耿美玉说。

据了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。其通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物异常增多，减少外周及中枢炎症，从而改善认知功能障碍。

“2015年，国际上关于肠道菌群和大脑疾病、肠道菌群和慢性复杂疾病的假说开始流行。我们将研究重点聚焦到‘九期一’是否可以通过肠道菌群发挥作用上。”耿美玉说，过去4年，团队50多人先后用2700多只老鼠做了23次试验。“我们发现，阿尔茨海默病不仅是大脑的神经退行性疾病，更是肠道菌群失衡导致全身系统混乱的免疫系统性疾病。这最终导致了神经炎症和老年痴呆的发生。”耿美玉称。

这也得到了国际阿尔茨海默病协会终生成就奖获得者、美国克利夫兰医学中心卢鲁沃脑健康中心主任杰弗里·卡明斯的认同。

杰弗里·卡明斯表示，“肠道菌群失调会加速阿尔茨海默病恶化，菌群失调和脑炎症之间的关系在众多神经退性疾病，比如帕金森病、精神分裂症、自闭症、肌萎缩症等方面都有相应的作用。”神经炎症已成为治疗阿尔茨海默病的一个主要靶点，一些项目正在研发减轻中枢炎症的药物。

临床时间是否太短

“九期一”获批后，有关三期临床试验时长太短的质疑也较多。有学者认为，“36周太短了，可能需要服用药物两年(104周)以得到更明确的效果”。

对此，“九期一”中国三期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富解释，根据疾病严重程度和发展阶段，治疗阿尔茨海默病的临床研究分为对症治疗研究和阻止或延缓病程进展的研究，每一类研究都有相应的试验指导原则。

“所有药物研发都是先对症研究，根据中国新药审批原则，对于轻中度阿尔茨海默病，临床二期研究时间至少3个月，临床三期至少6个月。我们的二期研究做了6个月，三期做了9个月，完全超过了新药审批要求。”肖世富说，认为“九期一”试验时长不够，是因为有人将其对比了另一类研究，而“九期一”目前则属于对症治疗研究。

“有些药企临床试验3个月或6个月的时候，疗效很微弱，需要将时间拉长到1年甚至两三年。‘九期一’不需要那么长时间。”肖世富称。

据介绍，“九期一”进入临床试验以来，先后有1199例中国受试者分别参加了一、二、三期临床试验研究。其中，三期临床试验由北京协和医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。该药也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂对照研究。临床试验结果显示，“九期一”有效率为78%，可以持续、明显改善患者认知功能，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

“临床观察，GV-971可以改善轻度阿尔茨海默病的认知损害，并可能延缓疾病进程。”“九期一”中国三期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经医学科教授张振馨说，不过由于“天花板效应”，观察时间不足，加上测量表对轻度患者不够敏感，可能导致GV-971对轻度阿尔茨海默病的疗效显得不如中重度阿尔茨海默病。

“目前没有足够证据证明GV-971能根治阿尔茨海默病，有待延长给药时间，调整剂量，进行标志物的研究，证实延缓疾病进程。”张振馨表示。

上海绿谷制药有限公司宣布，未来拟投入30亿美元，支持“九期一”上市后真实世界研究、国际多中心三期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症和机制深入研究等，以进一步验证“九期一”临床价值。